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Les agents infectieux
Virus, bactéries, protozoaires... microbes à développement extracellulaire ou intracellulaire, bactéries sécrétant des exotoxines... face à chaque type de pathogène, ce sont des éléments différents du système immunitaire qui se révèlent efficaces.
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Le système immunitaire
Les cellules du système immunitaire sont produites dans la moelle osseuse ; les différentes lignées se différencient progressivement pour donner les cellules matures. Ces cellules peuvent avoir un rôle effecteur direct (cellules phagocytaires, cellules cytotoxiques) ou agir par l'intermédiaire des protéines qu'elles sécrètent (immunoglobulines, cytokines). Des éléments sont directement mobilisables et efficaces : ce sont les défenses innées. L'immunité adaptative se met en place plus lentement.
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Réponses innées et reconnaissance des pathogènes
Lors des réponses innées, la reconnaissance de motifs moléculaires caractéristiques du monde microbien permet, avec un nombre limité de récepteurs, la détection de grands groupes de pathogènes. Les enveloppes bactériennes notammment renferment de nombreux composés qu'on ne retrouve pas chez les vertébrés. Elles sont une des sources de MMAPs - motifs moléculaires associés aux pathogènes. Ces MMAPs sont reconnus par des récepteurs cellulaires ou interagissent avec des molécules circulantes. Cette première détection des pathogènes permet d'en limiter la multiplication (action antivirale des interferons), de mettre en alerte le système immunitaire (réaction inflammatoire) et de transmettre l'information aux cellules de l'immunité adaptative (maturation des cellules dendritiques).
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La sélection clonale
La sélection clonale explique la capacité du système immunitaire à répondre de façon spécifique à l'entrée dans l'organisme de toute molécule étrangère. Une telle spécificité est assurée par l'existence d'un nombre énorme de clones de lymphocytes exprimant chacun un récepteur différent. Un antigène donné sélectionne le clone qui porte le récepteur qui lui est complémentaire et donc capable de le fixer avec la plus forte affinité. Le clone (ou les quelques clones) activé(s) et donc les anticorps ou les lymphocytes cytotoxiques formés ne seront pas identiques suivant la souche de bactéries ou le mutant viral présent.
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Le complexe majeur d'histocompatibilité 1
La reconnaissance d'un motif antigénique par un clone de lymphocytes peut être directe si l'antigène est présent extracellulairement : les lymphocytes B sont ainsi activés par contact avec un antigène présent à la surface d'un microorganisme. Lorsque le pathogène se développe à l'intérieur d'une cellule de l'organisme hôte, une étape intermédiaire est nécessaire : l'antigène doit être apprêté par protéolyse et présenté sous forme d'un peptide associé à une molécule codée par le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). C'est l'ensemble, molécule du CMH - peptide antigénique, qui constitue l'élément responsable de la sélection clonale des lymphocytes T. Les molécules codées par le CMH sont des récepteurs à peptides antigéniques et des présentoirs de l'antigène aux lymphocytes T.
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Le complexe majeur d'histocompatibilité 2
Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) est polygénique et le polymorphisme pour certains gènes est très élévé. La nomenclature, différente chez l'homme et chez la souris, mérite quelques exercices.
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La diversité des récepteurs antigéniques : exemple des immunoglobulines
La détection des antigènes repose sur l'existence d'un nombre immense de clones de lymphocytes. C'est l'étude des immunoglobulines qui a permis de décrire en termes moléculaires la diversité des récepteurs (les récepteurs portés par deux clones différents ne diffèrent que par quelques pourcents de leur structure = le site de fixation de l'antigène formé par la réunion des régions hypervariables) et de comprendre comment elle est générée (par un phénomène original de recombinaison somatique de segments d'ADN, réarrangement différent pour chaque clone de lymphocytes). Les études menées sur les immunoglobulines solubles s'appliquent directement aux immunoglobulines membranaires qui constituent les récepteurs des lymphocytes B pour les antigènes (ou BCR) et pour l'essentiel au récepteur pour l'antigène des lymphocytes T (ou TCR).
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Organes lymphoïdes et trafic des lymphocytes
La rencontre d'un antigène (peu abondant) et des clones de lymphocytes spécifiques de cet antigène (un faible nombre de cellules dans un organisme non immunisé) est optimisé dans les organes lymphoïdes secondaires où défilent en continu les lymphocytes et où sont apportés, par le sang ou la lymphe, les antigènes.
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Sélection des lymphocytes
La recombinaison des segments d'ADN qui donnent naissance dans chaque clone de lymphocytes aux séquences codant pour le récepteur antigénique se fait au hasard, sans référence à un quelconque antigène. Certains clones peuvent exprimer des récepteurs susceptibles de reconnaître des motifs moléculaires présents dans l'organisme hôte. Ces clones potentiellement autoréactifs sont éliminés (ou seront paralysés) . Les clones de lymphocytes T dont le TCR ne présente pas d'affinité pour les molécules du CMH exprimés sur les cellules de l'hôte sont également éliminés.
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Cellules dendritiques et présentation des antigènes
Les cellules dendritiques font le lien entre immunité innée et immunité adaptative. Présentes au site de l'infection, elles capturent les microorganismes. L'interaction avec des MMAPs (motifs moléculaires associés aux pathogènes) modifie les potentialités des cellules dendritiques (maturation) qui quittent les tissus périphériques pour migrer vers les organes lymphoïdes secondaires ; elles présentent alors des peptides issus de la digestion des microbes, fixés sur des molécules du CMH, aux lymphocytes TCD4<sup>+</sup>.
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Activation des lymphocytes T CD4<sup>+</sup>
L'activation des lymphocytes TCD4<sup>+</sup> naïfs requiert deux signaux : <ul><li> la reconnaissance par le TCR d'un peptide antigénique porté par une molécule de classe II du CMH,</li> <li>une costimulation par une cellule dendritique mature (qui a été en contact avec un pathogène).</li></ul> L'activation entraine la prolifération du clone de lymphocytes, la différenciation et la production de cytokines. Les voies de signalisation intracellulaires mises en jeu lors de l'activation sont particulièrement bien étudiées et des cibles pour des traitements immunosuppresseurs ont pu être identifiées.
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Les cytokines
Les cytokines sont des protéines qui assurent la communication entre les cellules du système immunitaire et entre les cellules du système immunitaire et d'autres cellules de l'organisme. Les sources principales de cytokines sont les lymphocytes TCD4<sup>+</sup> activés (cytokines de la réponse adaptative) et les macrophages stimulés par contact avec un microbe (cytokines pro-inflammatoires). Les cytokines exercent des fonctions multiples : facteurs de croissance, de différenciation, agents chimiotactiques, inducteurs de mort cellulaire...
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Les sous-populations de lymphocytes T
Les réponses à différents types de pathogènes (bactéries à croissance extracellulaire ou intracellulaire, parasites de grande taille...) mettent en jeu des acteurs différents. L'adaptation de la réponse immune à l'infection qui se développe est orchestrée par différentes sous-populations de lymphocytes T CD4<sup>+</sup> "effecteurs". Chaque sous-population (Th1, Th2, Th17...) se différencie dans un contexte particulier de réponse innée, produit un éventail de cytokines différentes et stimule des mécanismes effecteurs différents.
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Activation des lymphocytes B
L'activation des lymphocytes B et celle des T présentent des similitudes (structure des récepteurs, voies de signalisation mises en jeu). Certains processus sont propres aux lymhpocytes B : <ol><li> leur capacité à endocyter l'antigène leur permet d'être des cellules présentatrices de l'antigène pour les cellules T, </li> <li> après activation, ils se différencient en plasmocytes qui produisent abondamment une forme soluble du récepteur pour l'antigène - les immunoglobulines sécrétées ou anticorps,</li> <li> en réponse secondaire, des phénomènes d'hypermutation somatique et de commutation de classe, permettent la production d'anticorps de forte affinité et aux potentialités effectrices diverses. </li></ol>
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Les anticorps
Les anticorps exercent des fonctions propres (neutralisation) ou coopèrent avec des éléments de l'immunité innée en accroissant leur efficacité (aide à la phagocytose, par exemple). Des anticorps de différents isotypes ont des potentialités différentes (stabilité, structure oligomérique, localisation, récepteurs reconnus...).
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La phagocytose
La phagocytose est un mécanisme simple et relativement efficace pour éliminer les agents infectieux. Deux types de cellules spécialisées, les phagocytes professionnels, sont capables d'ingérer et de digérer de nombreux microorganismes. En quoi la phagocytose diffère-t-elle des autres mécanismes d'endocytose ? Pourquoi deux types de cellules phagocytaires ? Les neutrophiles et les macrophages ont à la fois des propriétés communes et présentent des différences dans leur mode de recrutement, leur durée de vie... Les différentes étapes de la phagocytose sont l'attachement de la particule à phagocyter à la surface de la cellule phagocytaire, son ingestion puis sa digestion. Des mécanismes toxiques comme la production de dérivés activés de l'oxygène participent à la destruction des microorganismes. L'efficacité de la phacocytose est limitée par des mécanismes d'échappement mis en jeu par certains microorganismes : non reconnaissance, attachement sans ingestion, résistance à la digestion, utilisation des macrophages comme site de résidence et multiplication. La phagocytose est donc un bon exemple de l'importance de l'immunité innée et de ses limites. Lors du développement de la réponse adaptative, la production d'anticorps permet, via les récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines (RFc) exprimés sur les cellules phagocytaires, une phagocytose très efficace.
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Le système du Complément
L'activation du système du complément, c'est la génération en cascade de protéases qui libèrent des peptides inflammatoires, des opsonines facilitant la phagocytose et permettent finalement la formation d'un complexe d'attaque membranaire capable de lyser certaines bactéries. Puisque les éléments du complément sont présents en permanence dans la circulation sanguine, le contrôle de l'activation et les systèmes de protection des cellules de l'organisme hôte sont essentiels.
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La cytotoxicité
L'apoptose des cellules infectées par un virus ou par un microorganisme à développement intracellulaire est induite par un contact entre un lymphocyte T CD8<sup>+</sup> et la cellule-cible. La cytotoxicité des cellules NK s'exerce par le même mécanisme que celle des T CD8<sup>+</sup>, mais le mode de reconnaissance des cibles est différent, les cellules NK relevant de l'immunité innée. La mort cellulaire peut également être induite par l'interaction des récepteurs TNF-R et Fas avec leurs ligands.